Un genoma humano contiene 3.055 millones de nucleótidos (elementos fundamentales de las moléculas del interior de las células que transmiten información genética), las piezas de un puzle bioquímico que tiene que estar perfectamente completado para que la imagen sea correcta. A lo largo de la vida, estas piezas se replican para reproducirse o repararse.
Cualquier error da lugar a mutaciones que, en la mayoría de casos, están detrás de las enfermedades. A la caza de esas mutaciones se dedica Andrés Aguilera López, catedrático de la Universidad de Sevilla y director del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER). La Sociedad Española de Genética (SEG) le ha concedido este año su premio nacional por ser un referente internacional en la investigación de las causas y las consecuencias de la inestabilidad genómica, mediada fundamentalmente por la recombinación del ADN, que desestabiliza los procesos biológicos y que está asociada a la transcripción de esas instrucciones básicas vitales y al metabolismo del ARN. Nacido en Larache (Marruecos) hace 63 años y criado en La Línea (Cádiz), Andrés Aguilera López es un actor principal de una revolución de la genética que abre las puertas a una nueva era marcada por las nuevas técnicas de edición (CRISPR) y la ayuda de la inteligencia artificial para descifrar los secretos de los elementos fundamentales de la vida.
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Pregunta. El premio nacional reconoce su investigación sobre los fallos en los procesos de replicación y reparación. ¿Cómo se producen?
Respuesta. Estos premios se conceden básicamente por una trayectoria, no exactamente por un descubrimiento particular. El reconocimiento es por una carrera que comienza desde que empecé con la tesis, a principios de los ochenta. Son casi 40 años y me he dedicado a la genética desde que comencé en la investigación. La identificación de fallos en la replicación, el fenómeno de la reparación del ADN y la inestabilidad genética han constituido fundamentalmente todo mi trabajo. La replicación es un proceso esencial y, como cualquier cosa, no ocurre siempre de una manera perfecta, porque la maquinaria se puede encontrar obstáculos que pueden bloquearla y hacer que el ADN se rompa. Esto ocurre con una frecuencia muy baja en las células, que tienen un sistema para reparar esos errores. Cuando ese proceso no funciona bien, no se puede reparar el daño y surgen las reordenaciones cromosómicas, mutaciones y todo lo que constituye el fenómeno de la inestabilidad genética; es una patología celular. Normalmente no tenemos esa inestabilidad, pero como tengamos un gen importante en la maquinaria de replicación, reparación o de transcripción que promueva los errores va a dar lugar a fenómenos de inestabilidad.
Se pueden generar fármacos que intenten corregir y aminorar el impacto de esos fallos genéticos
P. ¿Se pueden elaborar fármacos que eviten esos fallos?
R. Claro. Es una de las vías que intentan abordar el problema del cáncer. La inestabilidad genética está muy asociada a las células tumorales y por eso es relevante. Si tenemos fármacos que, de alguna manera, aminoran las consecuencias de esos fallos, vamos a tener un efecto positivo, pero siempre en células que pueden ser tumorales o individuos que tengan una enfermedad genética en la que esos fallos ocurren con una frecuencia mucho más alta. Entonces, efectivamente, se pueden generar fármacos que intenten corregir y aminorar el impacto de esos fallos.
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P. ¿Las técnicas de edición genética también pueden contribuir?
R. Evidentemente. Si sabemos qué gen es el que está alterado, mutado, y que es el que está produciendo un aumento de esa inestabilidad, editarlo para reconvertirlo en un gen funcional es una de las vías avanzadas en las que se podría intentar resolver el problema. Sobre el papel es factible. Otra cuestión, y lo digo por llevarlo al ámbito de la enfermedad —porque, normalmente cuando se intenta hacer esto es porque se intenta corregir una patología—, posiblemente eso no basta. Cuando se identifica un tumor, por ejemplo, este se inició posiblemente por un incremento en esa inestabilidad, pero ya se han dado muchos pasos más hasta llegar al cáncer. Por lo tanto, restaurar el gen mutado que inició el proceso no va necesariamente a combatir la enfermedad.
Restaurar el gen mutado que inició el proceso de un cáncer no va necesariamente a combatir la enfermedad
P. ¿La genética está detrás de la mayoría de las enfermedades?
R. Sin duda. La genética está en todas partes y creo que ahora somos más conscientes. No porque sea necesariamente la causa. Esto es importante. Las enfermedades genéticas, evidentemente, vienen determinadas por mutaciones en genes que no funcionan bien y dan lugar a patologías. Pero también la capacidad de respuesta de un individuo ante un agente externo, ante una situación medioambiental dañina, depende de la genética; porque no todos tenemos el mismo patrón de genes funcionales a la hora de responder a sucesos que puedan comprometer nuestra fisiología. Un individuo que tiene algún gen o su proteína que no funcionan al 100%, normalmente, no debe tener problemas en situaciones normales.
Pero, cuando están sometidos a estrés que afecta a la replicación u otros procesos del ADN, pueden responder peor. Es lo que hace que no todas las personas tengamos la misma capacidad de respuesta. Eso es genética. Ahora mismo lo estamos viendo también con la covid, que explica en parte por qué el coronavirus pueda afectar más a unos individuos que a otros. Evidentemente hay muchas condiciones fisiológicas, pero cuando sepamos mucho más, terminaremos encontrando que individuos que tienen un alelo diferente a otros puedan ser más proclives a desarrollar la enfermedad con más intensidad. Sin duda, la genética está detrás de todo, pero no necesariamente como causante sino también como modulador de los efectos.
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P. ¿Está todo escrito en los genes?
R. No, no todo está escrito en los genes. Hay que pensar que el gen está dentro, muy dentro, de la célula, pero después está la fisiología celular. Hay muchos eventos a partir del gen. Se tienen los mensajes para que den lugar a la proteína, que va a generar una reacción determinada o va a constituir una estructura concreta, pero eso se tiene que enmarcar dentro de un proceso mucho más amplio y, por tanto, implica muchas interacciones: proteína con proteína, proteína con lípidos… Son reacciones en un conjunto de rutas de reacciones y eso, evidentemente, va a desembocar en aspectos fisiológicos que van más allá de la propia genética. Podemos decir que hay una propensión de partida diferente en los individuos, pero no podemos predecir que un suceso va a ocurrir con un 100% de probabilidad.
No todo está escrito en los genes. Hay que pensar que el gen está dentro, muy dentro, de la célula, pero después está la fisiología celular. Hay muchos eventos a partir del gen
P. ¿Se puede alterar la genética para vivir más años?
R. Lo que va a pasar dentro de 50 años es impredecible. Soy un poco escéptico. Evidentemente, vamos a ir aumentando en la longevidad y, sobre todo, en poder vivir mejor con una mayor edad. Eso es lo más importante. Llegar a batir un récord de edad no es un proceso que dependa de un solo gen y, por tanto, lo complica enormemente. Se venden muchas teorías como, por ejemplo, que la longitud de los telómeros influye. Pero eso es una pequeña parte. El daño que se acumula en el ADN influye, la oxidación de las proteínas, pero hay más factores y no los conocemos todos. Por tanto, creo que hoy estamos bastante lejos de poder predecir la longevidad. Se ha visto que alterando una serie de genes en un gusano aumenta la longevidad y se suele especular que, traducido a lo que vive un humano, significaría algunos años más de vida. Eso es una regla de tres con la que hay que ser muy escéptico. Estamos lejos y me da la impresión de que se intenta vender más de lo que hoy por hoy somos capaces de controlar. Sin duda, en el futuro podremos ir mejorando, pero hoy estamos lejos. Ahora mismo estamos aumentando nuestra capacidad de vivir más tiempo con nuestro estilo de vida y la medicina, no hay más.
