Hoy se publica un estudio dirigido por científicos españoles que es único en su especie, pues ellos no han buscado esas nuevas moléculas en el espacio, sino en el tiempo: han resucitado proteínas de organismos extintos que vivieron hace miles de millones de años. Su objetivo es encontrar nuevas proteínas con las que mejorar las actuales técnicas de edición genética. Esto podría abrir la puerta a una nueva era de la ciencia y la medicina en la que se curen multitud de enfermedades.
Los investigadores se han centrado en recrear enzimas Cas9, las moléculas que funcionan como tijeras capaces de cortar el ADN de cualquier ser vivo en un punto concreto y que son la base del sistema CRISPR de edición genética. Desde que se ideó en 2012, la técnica ha revolucionado la investigación en biomedicina, pues permite reescribir el libro de instrucciones de cualquier organismo, y ahora comienza a tener sus primeras aplicaciones en el tratamiento de algunas enfermedades en humanos. Pero este sistema de edición no es perfecto. Puede introducir errores en el genoma potencialmente peligrosos. De ahí la necesidad de buscar nuevas herramientas de edición genética.
¿Qué es es CRISPR?
El CRISPR es el sistema inmune de muchas bacterias y arqueas. Les permite incrustar en su propio genoma secuencias genéticas de virus para conservar su retrato robot. Si el virus reaparece, CRISPR lo identifica y Cas9 lo mata cortando su genoma. Una de las mayores preguntas en este campo es cómo se originó este sistema inmune bacteriano, que es muchísimo más antiguo que el de los humanos.
Buscando una respuesta, un equipo formado por algunos de los mayores expertos en edición genética de España usaron una técnica que reconstruye el genoma de organismos extintos. La técnica se conoce como reconstrucción de secuencias ancestrales. Usa potentes ordenadores para comparar los genomas completos de seres vivos actuales —cada uno compuesto por miles de millones de letras de ADN— y va estimando cómo sería el genoma de sus ancestros comunes. De esta forma, los investigadores han hecho un alucinante viaje en el tiempo para recuperar proteínas Cas presentes en microbios extintos. Las más antiguas que han logrado son de hace 2.600 millones de años. También han realizado paradas intermedias para rescatar proteínas extintas de microorganismos que vivieron hace 1.000 millones de años, 200 millones, 137 millones y 37 millones de años.
Los investigadores han creado nuevos sistemas CRISPR usando estas proteínas ancestrales y se las han inyectado a células humanas. Los resultados, publicados enNature Microbiology, muestran que, a pesar de ser tan primitivas, todas las proteínas son capaces de editar ADN de células humanas actuales.
Los investigadores han visto en el laboratorio algo parecido a la evolución a cámara rápida. La proteína más antigua de todas solo puede cortar cadenas de ADN simple, tal vez más sencillas y primitivas, —el ADN humano está formado por cadena doble—. Pero el resto de moléculas Cas, más recientes, sí pueden ya cortar el ADN humano con efectividad creciente y de hecho han sido capaces de corregir dos genes, TYR y OCA2, que provocan albinismo.
A principios de los años 90 del siglo pasado, el biólogo Francis Mojica dio nombre a CRISPR como parte de sus estudios de microbios que vivían en el hostil entorno de las salinas de Santa Pola (Alicante), un trabajo por el que estuvo en la quiniela del Nobel. El investigador también analizó otras secuencias llamadas PAM que son fundamentales, pues permiten al microbio distinguir entre el genoma de un virus y el suyo propio. Sin los PAM, una bacteria podría matarse a sí misma. Lo que muestra el estudio es que las Cas más antiguas cortaban sin necesidad de PAM. Mojica, coautor del trabajo actual, resalta su importancia para entender el origen y evolución del CRISPR. “Gracias a esta reconstrucción vemos cómo el sistema inmune de los microbios se fue haciendo menos dañino para sus portadores y cada vez más específico para cada virus”, resalta. Además, “este trabajo es importante porque abre una enorme caja de herramientas para crear mejores sistemas de CRISPR”, opina.
Raúl Pérez-Jiménez
Investigador del centro vasco de investigación cooperativa en nanociencia NanoGUNE y coautor del estudio, detalla el potencial del estudio. “Estas son las proteínas Cas más antiguas que se han obtenido nunca. Creemos que son como un diamante en bruto. Ahora vamos a estudiar cómo las podemos hacer igual de eficientes que las actuales o incluso mejores”, señala.
El hecho de que las proteínas primitivas fueran más generalistas puede ser una ventaja, pues les permite hacer cosas de las que no son capaces los CRISPR actuales, como cortar a la vez cadenas de ADN dobles y simples y también secuencias de ARN. “Son como una navaja suiza. Tienen tijeras, sacacorchos, aguja, destornillador. Probablemente no sean las mejores herramientas de su clase, pero las tienen todas”, detalla Pérez-Jiménez.
El investigador y su compañero Borja Alonso Lerma han patentado estas nuevas moléculas, que han sido compradas por Integra Therapeutics, una empresa cofundada por el científico de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona Marc Güell, también coautor del estudio, y que busca nuevas fórmulas de edición genética para tratar diferentes enfermedades. El líder del consejo científico asesor de la compañía es el carismático George Church, uno de los mayores expertos mundiales en este campo.
Miguel Ángel Moreno Pelayo, jefe de genética del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y coautor del trabajo, resalta que la reconstrucción de proteínas antiguas abre la posibilidad de diseñar nuevas formas de CRISPR sintéticas “que no existen en la naturaleza”. Entre otros proyectos, su equipo desarrolla este tipo de moléculas para intentar corregir defectos genéticos en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. “Estamos ante un nuevo paradigma”, resume el científico.
Otro de los responsables del estudio es Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid, quien resalta otra ventaja de las proteínas Cas primitivas. El potencial para la edición genética del sistema CRISPR se descubrió en bacterias de la especie S. pyogenes. Estos microbios pueden ocasionar infecciones, por lo que muchas personas tienen anticuerpos que pueden provocar reacciones inmunitarias contra el CRISPR extraído de ellos. Las Cas primitivas, en cambio, son muy diferentes de cualquier versión actual, por lo que no las detecta el sistema inmune, una gran ventaja para evitar rechazo en futuras aplicaciones médicas, argumenta Montoliu.
El investigador propone una última reflexión sobre los resultados del estudio. ¿Por qué los eucariotas, el gran grupo de organismos pluricelulares al que pertenecemos los humanos, no desarrollaron un sistema inmune basado en CRISPR? “Porque es peligroso”, razona el científico. “Los sistemas más primitivos de CRISPR ya permitían cortar ADN, pero eran muy poco selectivos, con lo que probablemente acababan aniquilando al organismo que intentaban proteger. En el mundo de las bacterias, el individuo no es importante, lo que importa es la población, y este sistema les permitió ir evolucionando y perfeccionando un sistema inmune aun al precio de matar a muchos por el camino”, concluye.
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