¿Qué haría usted si averigua que se va a morir al cumplir 30 años? Todo el mundo vive con una cuenta atrás hacia la muerte, pero el reloj de Jon Cordón está acelerado. Cuando el otro día cumplió 18 años en su casa de Vitoria, le dijo a su madre con humor negro: “Bueno, ¡todavía me quedan 12!”. Cordón vive con distrofia de Duchenne, una enfermedad rara en la que todos los músculos se van atrofiando de forma inexorable. Uno no se da cuenta de que tiene 600 músculos hasta que van parándose uno a uno: primero los de las piernas, luego los de los brazos, la lengua, el diafragma que permite la respiración. El último músculo, el corazón, se suele detener para siempre a los 30 años. Es una enfermedad rara, pero no tanto: golpea a uno de cada 5.000 niños varones.
La genetista holandesa Annemieke Aartsma-Rus reflexiona sobre la perspectiva de morir a los 30 años. “Antes de conocer a personas con distrofia de Duchenne, daba por hecho que estarían muy tristes. Y entonces los conocí: no están tristes. Saben que van a ir perdiendo un músculo tras otro, así que su actitud es: ‘Hoy puedo hacer más cosas que mañana, así que, si quiero hacer algo, mejor lo hago hoy mismo’. Por eso emprenden muchos proyectos que los demás posponemos”, señala Aartsma-Rus, de la Universidad de Leiden. “Ellos viven la vida de una manera más consciente”, subraya.
La distrofia de Duchenne es una lotería genética. Las células humanas tienen un libro de instrucciones dividido en unos 20.000 capítulos, los genes, con las recetas para fabricar las piezas que componen una persona. La receta más larga de todas es la de la distrofina, una enorme proteína estructural de los músculos. En las personas con Duchenne, hombres en su inmensa mayoría, unas mutaciones impiden que se forme esta pieza esencial. Los niños afectados corretean, pero antes de la adolescencia necesitan una silla de ruedas. Su cerebro, sin embargo, suele funcionar perfectamente. Jon Cordón, que a sus 18 años ya requiere ayuda para darse la vuelta en la cama, acaba de terminar el bachillerato.
Ellos viven la vida de una manera más consciente
Annemieke Aartsma-Rus, genetista
Aartsma-Rus es una de las personas que mejor conocen los entresijos de esta enfermedad letal. Su tesis doctoral, hace dos décadas, abrió el camino a un nuevo tipo de tratamientos: los denominados oligonucleótidos antisentido, una especie de parche genético que permite saltar las mutaciones y que se forme una versión corta de la proteína. Estados Unidos aprobó en 2016 por la vía urgente el primer fármaco con esta estrategia, el eteplirsen, de la biotecnológica estadounidense Sarepta, con un precio de alrededor de un millón de dólares por cada paciente. Es una de las autorizaciones más polémicas de la historia de los medicamentos.
La propia Aartsma-Rus, cuya universidad recibe un porcentaje de los ingresos por el eteplirsen, reconoce que duda de su eficacia. El parche logra que se forme distrofina, pero “apenas un 0,4% de lo normal”, explica. “El truco funciona, pero no estoy segura de que estos niveles de distrofina sean suficientes para frenar la progresión de la enfermedad. ¿Es suficiente para pagar ese precio? No lo creo”, opina Aartsma-Rus, de paso por Madrid en septiembre para dar la conferencia inaugural en el Congreso de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular, patrocinada por la Fundación BBVA.
La agencia estadounidense de los medicamentos, la FDA, autorizó el eteplirsen en 2016 por una vía “acelerada”, que permite aprobar fármacos prometedores sin eficacia demostrada, cuando la enfermedad es letal. Las asociaciones de pacientes se volcaron en los meses anteriores para presionar a la agencia. Billy Ellsworth, un niño de 15 años con Duchenne, tomó la palabra en una reunión del comité asesor de la FDA, a la que acudieron mil personas. “Voy a vencer a esta maldita enfermedad, pero necesito vuestra ayuda. Por favor, FDA, no me dejéis morir antes de tiempo”, imploró Ellsworth.
La Unión Europea, sin embargo, rechazó hace cuatro años aprobar el eteplirsen, a la espera de ver pruebas de su eficacia a largo plazo. La farmacéutica Sarepta todavía no ha presentado datos convincentes, pero ya ha comenzado otro ensayo con una versión mejorada del fármaco, llamada SRP-5051, una especie de eteplirsen con mayor capacidad de penetrar en las células. El joven español Jon Cordón es uno de los voluntarios que participa en este experimento internacional. Su madre, Nuria Valverde, es realista, ante una enfermedad degenerativa devastadora: “Jon no va a volver a andar. El objetivo es que se quede como está. Si se estabiliza, ya es un beneficio”. A la edad de su hijo, recuerda, es cuando los afectados por la distrofia de Duchenne empiezan a tener dificultades para respirar y problemas en el corazón.
En el mundo hay unos 250.000 hombres con Duchenne. Aartsma-Rus confía en que los oligonucleótidos antisentido de nueva generación sean capaces de reponer un mayor porcentaje de proteína y logren frenar la enfermedad. La investigadora holandesa recuerda el caso del nusinersén, otro parche genético que sí ha demostrado cierta eficacia contra la atrofia muscular espinal, otra enfermedad rara que suele matar a los niños antes de que cumplan los dos años. El nusinersén, de la farmacéutica estadounidense Biogen, cuesta 400.000 euros por niño el primer año. Aartsma-Rus critica la opacidad en la fijación de estos precios exorbitados. “Si una empresa ve que puede cobrar 200.000 en vez de 100.000, lo hará”, lamenta.
Si sesgamos nuestro juicio científico por la pena que sentimos por los pacientes, flaco favor les hacemos
Carmen Ayuso, genetista
La médica Carmen Ayuso, jefa del servicio de genética del hospital madrileño Fundación Jiménez Díaz, afirma que el eteplirsen es “un caso único en la historia de la autorización de medicamentos en el mundo occidental”. Ayuso recuerda que la FDA aprobó su comercialización en Estados Unidos, pese a que los propios técnicos de la agencia habían recomendado no hacerlo. “Todo el proceso estuvo impregnado de aspectos sentimentales de los pacientes, lo cual es un absoluto error, porque, si sesgamos nuestro juicio científico por la pena que sentimos por los pacientes, flaco favor les hacemos. Es contraproducente si resulta que el fármaco no es eficaz, porque estamos retrasando que se desarrollen otros fármacos”, advierte Ayuso, ganadora del Premio Nacional de Genética.
El neurólogo Andrés Nascimento pide paciencia con los oligonucleótidos antisentido. “Existen datos que sugieren que pueden retrasar la progresión de la enfermedad”, opina. Nascimento es el médico de Jon Cordón en el ensayo del SRP-5051, en el Hospital Sant Joan de Déu, en Barcelona. El experimento, con un exhaustivo seguimiento, es un desafío para las familias, sobre todo para las que viven en otras ciudades, como explica la madre de Cordón. “Hemos ido al menos 75 veces desde Vitoria a Barcelona entre mayo y agosto. Es muy duro”, lamenta Nuria Valverde, que agradece el trato “espectacular” que recibe su hijo.
Más allá de los oligonucleótidos antisentido, Nascimento es optimista con una nueva estrategia. Su hospital es el primero de Europa que participa en el ensayo de un tratamiento en el que se introduce a los pacientes, mediante un virus, la información genética necesaria para fabricar una versión pequeña de la distrofina, la microdistrofina. En el ensayo, de las farmacéuticas Sarepta y Roche, participarán 120 pacientes de una decena de países. La multinacional Pfizer está probando otro tratamiento similar en medio centenar de hospitales del mundo, entre ellos el Vall d’Hebron, también en Barcelona.
Nuria Valverde lamenta que la mayor parte de las familias se queden fuera de estos experimentos prometedores, mientras su cuenta atrás sigue avanzando. “Todo esto cuesta mucho dinero y no hay sitio para todos. Necesitamos mucha ayuda, porque hay muchos niños, muchos”, clama Valverde, miembro de la asociación Duchenne Parent Project, creada por madres y padres de niños afectados.
El médico Jordi Díaz Manera ha dirigido varios ensayos de oligonucleótidos antisentido en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, en Barcelona. “Necesitamos más datos para ver cuál es la respuesta de los pacientes a largo plazo. En todo caso, lo que estamos viendo es un efecto discreto”, reconoce Díaz Manera, ahora en la Universidad de Newcastle, en Reino Unido. El investigador cree que en el futuro se aplicará “una combinación de estrategias”, tanto de terapias que aumenten los niveles de distrofina como de tratamientos antiinflamatorios, antifibróticos y de regeneración muscular. Díaz Manera también subraya las ganas de aprovechar el tiempo que tienen los jóvenes con Duchenne: “Son pacientes activos. Yo he tenido estudiantes de carrera que han hecho un máster y que han acabado trabajando. Son gente con inquietudes que intenta que su vida sea plena”.
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